אבהות מאוחרת יכולה לגרום למחלות אצל הילדים?

במחקר שפורסם לאחרונה, החוקרים העריכו את ההשפעות של גיל האב על מוטציות ומחלות חדשות בדור הבא.

רקע כללי

מחקרים גילו כי הורים מבוגרים נמצאים בסיכון גבוה יותר ללדת ילדים עם מחלות גנטיות. הקשר בין גיל האם גבוה יותר לבין מומים מולדים בילדים משך תשומת לב רבה. עם זאת, גוף הולך וגדל של מחקרים מראה כי גיל אבהי מוגבר קשור לבעיות בהריון, סיבוכי הריון ופגיעות מוגברת של צאצאים למספר מחלות, ללא קשר לגיל האם.

לכן, חשוב יותר ויותר להעריך את ההשפעה של העלייה בגיל האב על הפגיעות הגנטית ולהבין את מקורותיה והשלכותיה על זוגות בודדים והמלצות בריאות הציבור.

מקורן של מוטציות חדשות בבני אדם

במחקר הנוכחי, חוקרים קבעו כיצד מוטציות נקודתיות דה-נובו (DNMs), הגורם העיקרי למחלה גנטית, מושפעות מהגיל של האב.

רצף אקסום שלם (WES) או רצף גנום שלם (WGS) של משפחות אם-אב ילדים כולל רצף של קטעי הקידוד של הילד ושל שני ההורים הביולוגיים (WES) או גנומים שלמים (WGS). טכנולוגיות אלו קידמו מאוד את ההבנה של ביולוגיה של DNM. חקירות אלו הוכיחו באופן סופי שלילוד יש בממוצע 60 מוטציות נקודתיות חדשות. מה שמציב את קצב המוטציות הממוצע של קו הנבט האנושי על כמעט 1.2×10 ^-8 לנוקלאוטיד בכל דור. בסך הכל, ככל שגיל ההורים עולה, מספר ה-DNMs גדל באופן עקבי וכמעט מונוטוני. כ-80% מכלל ה-DNMs נמצאים על האלל שמקורו מצד האב. וגיל האב משפיע בעיקר על מספר ה-DNMs בילד בעת ההתעברות.

עדויות מולקולריות הנגזרות מנתוני WGS גדולים תואמות את שכפול תאי גזע spermatogonial (SSCs) שהם הגורם השולט המשפיע על ההטיה ההורית במקור ה-DNM והשפעת הגיל האבהי (PAE) של DNMs. לדוגמה, מערכי נתונים גדולים של מוטציות WGS שימשו כדי להפיק "חתימות מוטציות". גישה זו מראה כי החתימות הנפוצות ביותר שנצפו ב-DNMs דומות לאלו הקשורות למוטציות סומטיות פרה-נאופלסטיות ספונטניות. זה תומך ברעיון שמחזור תאי גזע הוא התהליך המוטציוני העיקרי הפועל בקו הנבט והתורם העיקרי ל-DNM.

אבהות מאוחרת וההשפעה של DNMs ומחלות גנטיות

נתונים על DNMs ממחקר WGS/WES של שלישיות משפחתיות גדולות ו/או רקמות אשכים גילו שכל בני האדם מקבלים כמות קטנה אך קבועה של מוטציות חדשות בכל דור. הצוות גם ציין הטיה אבהית חזקה בנוגע למקור ה-DNM, כאשר רוב ה-DNMs מציגים חתימות מוטציות. זה הצביע על כך ש-DNMs אלה מתרחשים כשגיאות העתקה במהלך תהליך מחזור תאי גזע. בנוסף, גיל האב היה הגורם התורם העיקרי בספירת ה-DNM של ילד. כאשר רוב המקרים מציגים קשר ליניארי. יתר על כן, הדומיננטיות של מחלות התפתחות ספונטניות הראתה מתאם עם גיל האב שהיה דומה לזה שצוין עבור מספר ה-DNMs על פני הגנום.

יחד, תוצאות אלו מספקות ראיות חזקות לטובת ההשערה שלרוב המחלות הגנטיות הנגרמות על ידי DNMs. ההשפעה של גיל האב על שכיחות המחלות הייתה קשורה סיבתית להצטברות הדרגתית של DNMs ב-SSCs. למרות תוצאות רבייה שליליות רבות אחרות. כולל לידה מוקדמת. ציוני Apgar גרועים. משקל לידה נמוך ותחלואה מוגברת המציגים עלייה ליניארית דומה עם גיל האב. הקשר של מצבים אלה עם הצטברות DNM ב-SSCs עדיין לא ברור.

אבהות מאוחרת- האם זו בחירה אנוכית?

היכולת למדוד ולהמחיש את המוטציות הקיימות ברקמה ממנה הן נובעות. למשל, אשך או זרע, הקלה על מנגנון שבאמצעותו מתגלים DNMs לעתים קרובות באוכלוסייה. מנגנון זה נקרא 'בחירה אנוכית'.

בבחירה אנוכית, SSCs המצויים באבובית הזרע של האשך של אדם בוגר חווים באופן ספונטני מוטציות נקודתיות נדירות וספציפיות. המעניקות מאפיינים תפקודיים לחלבונים מקודדים. מוטציות אלו מעניקות ל-SSCs המוטנטיים יתרון תחרותי. וגורמות להם להתרחב שיבוטית ככל שגילו של הגבר עולה. בתורו, זה מוביל לעלייה חדה בשפע המוטציות היחסי בזרע לאורך זמן. ולעלייה בסבירות להפריה על ידי זרע מוטנטי. וכתוצאה מכך להפרעה מנדליאנית בצאצאים. תהליך זה שווה ערך לצמיחה שיבוטית שנצפה בגידולים. עם זאת, הוא מתרחש בקו הנבט ולא ברקמות הסומטיות. לפיכך, למוטציות אנוכיות יש השלכות. לא רק על הפרט שבו הן מתרחשות וגורמות לגידול אשכים שפיר נדיר. אלא גם על הדור הבא.

בסך הכל, הסיכון למחלה אינדיבידואלי לצאצאים עקב גיל אב מתקדם נותר קטן. עם זאת, השפעתו על בריאות האוכלוסייה אינה מבוטלת. יתרה מכך, ייתכן שיהיה צורך לשקול את ההשלכות של העלאת גיל האבהות במשך כמה דורות.